1992年12月，吴作栋接任人民行动党秘书长（至2004年8月12日），带领该党赢得1997年、2001年两次大选胜利。

2003年末，吴作栋宣布最快将在2004年中辞职，由副总理李显龙接任。

2004年8月5日，吴作栋用中文、英文、马来文3种语言录制了国庆演说，这也是他的告别演说。8月12日，吴作栋的辞呈正式生效，由副总理李显龙接任总理职位，而吴作栋本人则转聘为国务资政，并与前国务资政（现内阁资政）李光耀共同履行辅助政府决策的义务。由于李显龙是李光耀之子，这项任命遭到很多质疑与担忧。

2008年11月，吴作栋担任韩国国际咨询委员。

2011年5月14日，新加坡第一任和第二任总理李光耀和吴作栋发表联合声明，双双宣布不进入政府新内阁，吴作栋转受委为荣誉国务资政。

2013年4月7日上午，身任博鳌亚洲论坛理事的吴作栋与理事会一同会见中国国家主席习近平。

2018年4月9日，博鳌论坛新一届理事会决议，吴作栋离任理事将进入论坛咨询委员会。

2020年6月25日，新加坡荣誉国务资政、前总理吴作栋宣布退出政坛，不参加即将于7月10日举行的新加坡的第13届大选。

吴作栋一上台就表明他将采取协商治国的方式，做出四顶承诺并采取措施加以落实：增加政策制定过程的透明度；改变或废除不合理的规章制度；为人民创造更多的生活空间；采取协商的方式。

1991年大选后不久，政府便成立了民意处理组，定期召开与民间代表对话会，允许民众投递意，增加表达意见的渠道。

20世纪90年代初，新加坡政府已经开始推广互联网。截至2005年，新加坡已经有超过三分之一的人口接入互联网。

吴作栋还宣布成立新闻及艺术部，委派杨文荣出掌该部门；成立国家艺术理事会，任命长期担任驻美国大使的许美通为主席，有计划地推动新加坡艺术领域的发展。一些本土剧作家和艺术家的努力也渐渐得到国外的承认，在一定程度上改变了新加坡只重经济、没有艺术创造力、枯燥无味的形象。

政府还成立了科技企业家委员会，研究放宽条例，以培养科技企业家，鼓励国民创业。大力吸收外来科技人才，通常由退休或离任的部长、重量级的公务员领导的政府控股公司，包括海皇轮船、新加坡发展银行等，也出人意料地引进外国管理专家担任要职。

1997年7月，教育部部长宣布对教育政策进行调整，着重培养学生的创造能力。在这个原则下，教育部和大学机构随宣布了一系列措施，包括修改大学入学标准，不单以学业成绩来评估学生，减少课本教学，增加实践项目等；重视学生计算机知识和能力的培训；鼓励并吸引欧美的重要大学来新加坡办学。

2000年1月，新加坡政府宣布加速开放电信业；3月则宣布从2001年4月开始，允许私人企业供应能源；6月初，又宣布局部开放媒体事业，鼓励新加坡报业控股和新加坡传媒机构竞争。

2000年8月，吴作栋宣布从2001年4月起实施“婴儿花红计划”。对生育第二胎和第三胎的家庭提供一定额度的经济补助。

2001年8月19日，吴作栋宣布政府将推行一项新计划，让每个国人拥有“新新加坡”股票。收入较低的国人将获得比较多的股票。这些股票在一定的期限内会分发常年股息。当经济发展良好时，可得到额外股息。

吴作栋上台后的前七年，是他执政的黄金期，国家政局稳定，经济持续增长。然而，从1997年发端于泰国的亚洲金融风暴开始，新加坡却遭受一连串接踵而来的打击。

1998年2月，当亚洲金融危机迅速蔓延开来，整个地区面对的惨淡前景渐渐清晰时，在吴作栋支持下，副总理李显龙宣布接受竞争力委员会小组提出的建议，坚持开放金融业、鼓励银行合井、提高银行运作的透明度、发展债券市场，以发展世界级金融业为目标。随着危机进一步加深，邻近国家的经济体一一崩溃，新加坡币值下降，股市和房地产价格猛跌40%。新加坡的跨国企业纷纷裁员，把工厂迁移到商业成本更低的邻国去。吴作栋领导的政府班子制定了套应对计划：除降低税率外，把雇主的公积金缴交率由20%降到10%，借此削减商业成本；大额削减工人的工资，实行减税措施，从而将整个生产成本降低。新加坡工人心甘情愿地接受了降薪。给投资者，包括巳经在新加坡的投资者和潜在的投资者留下了深刻的印象，成功地赢得了国际基金经理和投资者的信心。

2001年开始，由于美国经济衰退、全球电子业萎缩、东南亚经济整体滑坡，给经济外向型的新加坡带来沉重打击，使新加坡20多年来年均增长8%至9%的经济形势，在当年第三李度首次出现了负5.6%；人民面临失业威胁，不少就业员工也面临威胁，以致降低生活水平的压力。在2001年举行的大选中，吴作栋称新加坡正面临“建国以来最严重的危机”，呼吁人民合力支持政府，保持稳定，以协助政府解决危机。

吴作栋主张加速地区经济一体化、自由化进程。积极推动实现东盟自由贸易区，呼吁东亚国家推行经济重组和企业改革，实施对外开放，提醒东亚国家防范发达国家的保护主义。坚持立足东盟，将维护东盟团结与合作、推动东盟在地区事务中发挥更大作用放在外交工作的重要地位。新加坡注重发展同周边国家的友好合作关系，无论从资源、市场和安全上都与周边国家息息相关，正因如此，与这些国家也常发生纠纷和争吵。如新加坡与马来西亚之间纠纷不断，涉及水供、岛屿、交通等多项双边争执的问题。马来西亚要在两国之间建立新柔大桥，而新加坡方面则予以反对，马方只好单方面实施这项工程。

吴作栋坚持奉行“大国平衡”政策，积极开展经济外交。在外交政策上紧跟美国，在重大国际问题上常常支持美国的立场，主张借重美国来平衡东亚、东南亚地区的力量对比。主张通过建立双边自由贸易协定的方式，来试探和构建地区和全球贸易体系，利用同其他国家尤其是美国和日本等经济大国建立双边自由贸易协定的方式，来拓展新加坡的市场和生存空间。

吴作栋重视发展对华关系，多次访问中国，认为21世纪中国和东盟如在经济增长上相互辅助而出现双赢的局面，将对维护本地区的和平与稳定有利。中国与新加坡自1990年10月建交以来，经贸等各个领域的合作都取得了相当出色的成绩。根据东盟秘书处的统汁，新加坡对中国的出囗总额从1993年的19亿美元增长到2000年的162亿美元，7年之内增长了7倍多；同一时段内，中国对新加坡的出囗总额从24亿美元增长到106亿美元，也增长了3倍多。

吴作栋强调亚洲国家应进一步加强在政治、经济等领域的合作增强鍪体竞争力和吸引力，共同创造繁荣美好的未来。坚持面向亚洲注重发展与亚渊国家特别是中、日、韩、印度等国的合作关系。主张建立开放的非排它性的自由贸易体系。

在吴作栋倡议下，1999年9月在新加坡举行的拉美论坛会议，有27个东亚和拉美国家的代表团出席，被舆论界称为“经典之作”，在国际社会上引起不小的震动。吴作栋还是东盟与东亚自由贸易区的积极推动者，坚持把中国、日本、韩国和印度都拉入这个贸易体系之中。

2022年1月19日，吴作栋在第三届香港中美关系论坛做在线发言时指出，为了避免误判导致军事冲突，中美应该架设21世纪的“红色电话”。吴作栋说，美国和中国应该通过谈判建立“护栏”，并且开设直接畅通的沟通渠道，使两国能够就台湾问题迅速联系以避免冲突。

吴作栋的祖父是一个小商人，早年从福建泉州移民新加坡。吴作栋12岁时，其父亲便去世了，他的二叔在一个饼干厂当工人，并负责照顾整个大家庭。

1965年，吴作栋与身为律师的中学同学陈子玲结婚，他们育有一对双胞胎儿女。

吴作栋爱好打高尔夫，他从上世纪70年代初就开始打球，当时由于航务运输是新加坡重要的支柱产业，他有很多机会与国外大公司接触合作，很快，邀请大老板们打一场高尔夫，成了他工作的重要内容之一。从政后，高尔夫成为吴作栋重要的健身手段。在他36岁出任财政部高级政务部长时，他开始定期打网球和高尔夫球，担任副总理后，他坚持每天早上打高尔夫，10时上班，下午6时下班。星期六下午，还常与他的一对孪生儿女打网球，有时还骑自行车进行锻炼。

吴作栋的个人成长带有许多儒家传统的烙印，这种情况不仅体现在他自身的生活、学习和工作中，而且在他成为新加坡领导人之后还影响其执政的理念和作风。吴作栋的治国方式中，他比较像一个大家庭中的兄长，没有父亲那样的威严，他与其他弟兄们之间的地位是比较平等的，因此，他不得不采取平等协商的方式来治理国家。也就是说吴作栋更多地把平等、自由、民主、协商的因子融入到他的行政实践里，施行的是一种民主行政的理念。（《不可不知的东盟十国》评）

吴作栋不仅仅是政界的成功人士，在学生时代、从商阶段乃至个人娱乐上都有所建树。（《泉州晚报（海外版）》评）