5月1日，日军第110、第27、第41师各一部和伪军共1.5万余人，分别从石家庄、定县、保定、大城、沧县、德县（今德州）等地出动；独立混成第9旅一部由石德路以南地区出动，向冀中中心地区合围。至l0日，日伪军增加到2万余人，并不断紧缩包围圈，逐步形成了由深泽县城沿滹沱河至献县城，再沿滏阳河至衡水，沿德石公路至晋县城，向北连接深泽县城的环形包围圈，即所谓“铁环阵”。冀中军区一部兵力以袭击、伏击、阻击等手段牵制进攻的日伪军，掩护冀中区党政军领导机关和主力部队转移，先后在无极县赵户村、肃宁县窝北镇、深县护驾池等地歼日伪军千余人。由于时间紧迫，日伪军包围压缩快速，各军分区部队未能突破包围圈，机关、部队大部退到中心区，陷入拥挤被动的局面。

从11日起，日伪军将中心区分割成4块，实行分区“拉网扫荡”，在飞机配合下，采取多梯队、多层次、大纵深的部署，逐步搜索，逐步推进，连续进行合击。至14日，日伪军总兵力已达5万余人。经十数日辗转激战，冀中区党政军领导机关和大部主力分别突出日伪军包围圈。军区机关由饶阳城东南张堡转移至滏阳河以东崔尔庄地区，步数部队仍分散在内线坚持斗争。5月中下旬，日伪军在包围圈内反复进行“梳篦扫荡”、“抉剔”、“清剿”，多次施放毒气，到处抢掠、抓丁、烧杀、奸淫，并组织“维持会”。同时，日伪军还分路追击突围部队。在极端艰苦的条件下，冀中军区在内线坚持的部队和民兵依托地道和村间道沟，灵活运用地雷战、地道战、麻雀战，打击日伪军，保护人民群众和粮食、财产。冀中军区外线部队一次叉一次巧妙地避开日伪军的追击，并袭击了交河、泊头、杜林、大城、文安、新镇、安新、安国等20余座城镇，还在许多地方阻击、伏击日伪军。战斗中，冀中军区部分机关和部队也遭到较大损失，定县县大队、民兵各一部及群众800余人在北疃地道中惨遭日军毒气杀害。根据八路军总部的指示，山东军区部队向津浦铁路（天津一浦口）沧县至德县段，晋冀豫军区部队向平汉铁路（今北京一汉口）石家庄以南段，进行大规模破击作战；晋察冀军区驻北岳、平西区部队向平汉铁路右家庄以北段及正太铁路（正定一太原）东段出击，驻冀东区部队也加紧反“扫荡”作战。这就有力地牵制了日伪军的兵力。

6月初，日伪军占据了冀中区所有县城和较大的村镇，开始转入全面“清剿”，到处搜捕冀中医党政军机关人员，破坏抗日政权和群众组织。4日，中共冀中区委和冀中军区奉命留少数主力部队配合地方武装、民兵就地坚持斗争，领导机关和主力部队迅速向冀鲁豫、太行、北岳区转移。领导机关和主力部队髓即开始行动，昼夜兼程，辗转作战，井在反追击中，给日曲军以杀伤。当日，第22团及藁无大队各一部，在无极城北里贵子村被日伪军千余人包围，经激战，毙伤日伪军200余人，夜间突围转移。9日，第6、第7军分区的3个连及游击队一部，转移途中在深泽城东北宋庄遭到日伪军2000余人的围攻，激战1日，毙伤日伪军860余人。同日，第8军分区机关与第23、第30团各一部，在肃宁至河间公路以南顶汪、薛村地区，遭日伪军3000余人的围攻，激战终日，歼其300余人后，乘夜暗安全转移。在向外区转移的作战中，第8军分区司令员常德善、政治委员王远音、第9军分区政治部主任袁心纯等牺牲。第18团、骑兵团因遭日伪军多次合击，损失过半。但大部分机关和部队终于突破封锁、堵截和追击，转移到邻区。6月底，日军收缩于主要城镇，“扫荡”结束。

日伪军这次大“扫荡”，使冀中抗日根据地遭到严重摧残，根据地大部分变为敌占区，部分变为游击区。同时，冀中军区部队受到重大损失，地方党政机关和群众团体遭到很大破坏，群众伤亡、被掳5万多人，造成“无村不戴孝，处处闻哭声”的惨景。但是，冀中军民在反“扫荡”中英勇奋战，共毙伤日伪军1.1万余人，使日伪军聚歼冀中区党政军领导机关和主力部队的企图未能实现。以儿路军力一部为骨干，与地方武装、民兵相结合的武装力量仍然在冀中平原坚持游击战争。